有人发现阿尔茨海默病人的大脑中Tau蛋白的O-GlcNAc修饰严重不足,因此,我们设想通过OGA抑制剂来提高患者体内的O-GlcNAc修饰水平。利用前期设计、合成的系列化合物,通过酶学筛选,获得了一个高效选择性的OGA抑制剂(Ki=5.9μM),与阳性化合物PUGNAc相比它能更多地提高细胞内的O-GlcNAc水平。同不时,利用体外分段表达,我们获得了一个OGA变体(细胞凋亡过程中的OGA剪切体,nOGA)的专一性抑制剂。所筛选的这些OGA抑制剂将有助于进一步揭示细胞内O-GlcNAc修饰的机制,阐明与O-GlcNAc修饰相关疾病的病因,为相关药物的研发提供了基础。 组蛋白去乙酰化酶(Histone deacEpigenetic Reader Domain抑制剂etylases, HDACs)是一类调控染色体形成和基因表达的关键酶。当组蛋白处于低乙酰化状态时,核小体结构紧密,使各种促进细胞分化和凋亡的基因受到抑制,引起肿瘤的发生。HDACs抑制剂(HDACi)通过抑制HDAC去乙酰化活性,阻滞肿瘤细胞生长,诱导其分化和凋亡。因此,以HDACs为靶点,selleck产品设计合成抗肿瘤药物具有广阔的前景。依据前期设计、合成的系列HDACi,通过体外酶活和细胞毒性筛选,我们获得了化合物Z-13,它对HDAC酶活性和肿瘤细胞增殖的抑制都要比阳性药SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid)高一个数量级。通过对它抗肿瘤机制的研究,发现它主要通过阻遏细胞周期和诱导细胞凋亡,来抑制肿瘤细胞增殖,延缓体内乳腺癌肿瘤的生长。