在医药领域,吡唑类衍生物对许多疾病具有治疗作用,研究表明吡唑类化合物具有抗癌、杀菌、抑菌、消炎、止痛等药理活性。在农药领域,吡唑类化合物具有杀菌、杀虫和除草活性。MAPK信号传导通路是生物体内重要的信号转导通路之一,在真核生物细胞的生长,增值,存活和分化过程中发挥着重要的作用。细胞信号转导的过度激活与肿瘤的发生有关。RAF激酶在MAPK信号传导通路起着重要的作用。在http://www.selleckchem.cn/products/BIBF1120.html哺乳动物细胞中RAF家族包括ARAF, BRAF和CRAF三个成员。大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变,BRAF绝大多数的突变形式为BRAFV600E突变,主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。因此,BRApV600E成为了当今抗肿瘤药物研发的热门靶标。BRAFV600E抑制剂的基本结构包含一个氢键供体,通常是吡唑,吡啶或咪唑的杂环和取代可能的芳族基团与疏水口袋相互作用。为了获得一个更好的具有氢键和疏水作用的合适长度基团,我们合成了一系列(1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基苯甲酸酯衍生物。体外测试目标化合物对A375和WM266.4的抗增殖活性,实验表明,大部分化合物低毒并具有较强的抗肿瘤活性,其中化合物10a活性最强,其对A375和WM266.4的IC50分别为IC50确认细节=1.36μM,0.94μM(阳性对照vemurafenib对A375和WM266.4的IC50分别为0.20μM和0.06μM)。体外测试化合物的BRAFV600E抑制活性,化合物10a的BRAFV600E抑制活性依然最好。为进一步探讨目标化合物可能作用机制,进行了计算机模拟对接研究,研究表明化合物10a紧紧的嵌入到蛋白的活性结合口袋。这说明化合物10a可能是很好有研究前景的以BRAFV600E为靶点的抗癌先导化合物。