本论文以Aurora激酶为靶点,以VX-680为先导化合物,利用合理药物设计,通过两步反应简捷高效地合成了16个2,4,5-三取代嘧啶类目标化合物,并对其体外细胞毒性及对肿瘤细胞循环周期的影响等进行了研究。结果显示这些化合物大部分比VX-680具有更强的细胞毒性,其中化合物2-[N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺-4-基]氨基-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶此网站(52)最强,其对HCT8、A549、HeLa和HepG2的IC50值约为3至10 μM。同时该化合物对HCT8细胞循环阻断在G1期。由此可见,这类化合物具有潜在的开发价值,我们将进一步对其进行抗肿瘤活性及其机制的深入研究。
目的：本文主要寻找新型Aurora激酶抑制剂(TZA系列)的抗肿瘤活性。通过计算机辅助药物设计的方法设计购买MS-275合成了一系列以吡唑-氨基喹唑啉为母体的化合物,筛选其药理活性,从而寻找新型抗肿瘤先导化合物。 方法： 1.从RCSB Protein Data Bank选取Aurora A、Aurora B及其它丝氨酸／苏氨酸激酶晶体结构作为受体,通过Schrodinger9.0软件的分子对接功能与受试分子进行对接。选取已报道的Aurora A和Nutlin-3研究购买B抑制剂Hesperadin、ZM447439、 MK0457、MLN8054、PHA-739358、AZD1152及其活性代谢产物AZD1152-HQPA作为阳性配体,选择无Aurora激酶抑制活性的hydrocortisone、captopril、clofibrate和aspirin作为阴性配体,通过分级评价结果初步判断受试分子与受体的特异性结合能力,探索受试分子可能的Aurora A和B抑制作用及选择性。