(2)以极光激酶A为靶标进行药物设计。首先,通过研究极光激酶A与其已知抑制剂之间的相互作用规律,找到抑制剂的共同骨架结构特点。在此基础上设计了一系列新的化合物,利用里宾斯基五规则对它们进行了筛选,并对它们与极光激酶A进行了分子对接研究,计算了结合自由能AG,最后得到一些新的化合物。计算结果表明标明它们能与极光激酶A很好的结合,有可能成为先导化合selleck kinase抑制剂物。最后利用SYLVIA软件对它们的合成难度进行了评价。 本论文的第二部分,建立了关于180个含苯基的羧酸类化合物酸碱解离常数(pKa)的两个定量构效关系预测模型。这些化合物分子量在122.12到288.34的范围内,包含H,C,N,O,S,F,Cl,Br及I等元素。使用Cerius~2程序计算了236个分子描述符来表GSK1349572核磁征这些化合物,并使用统计学方法从中选择了12个描述符。分别使用多元线性回归分析(MLR)及支持向量机回归(SVM)结合10重交互检验方法来预测pKa数值。多元线性回归模型对pKa的预测结果相关系数为0.90,标准偏差为0.32;支持向量机模型结果较好,相关系数为0.91,标准偏差为0.31。 总之,本论文比较研究了极光Selleck激酶A和B的结构相似性与差异性。进行了以极光激酶A为靶标的药物分子设计研究工作,得到了一些具有潜在生物活性的化合物。建立了含苯基的羧酸类化合物pKa的多元线性回归与支持向量机的预测模型。
第一部分:伊马替尼类似物的合成与活性研究 甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药物,在治疗慢性粒细胞性白血病上取得了巨大成功。但是随着临床应用范围的扩大和时间的推移,其治疗费用昂贵及耐药现象也逐渐显现。