The underlying mechanisms include inhibiting apoptosis and preserving normal tissue functions. 查找更多 However, aberrant Wnt signaling underlies a wide range of pathologies in humans, and its various components contribute to cancer. Moreover, studies have suggested that Wnt/ β-catenin signaling may lead to radioresistance of cancer stem cell. These facts markedly complicate any definition of the exact function of the Wnt pathway.
目的探讨Tau蛋白调控Fyn信号通路在阿尔茨海默病(AD)大鼠发病中的作用机制。方法雄性SD大鼠60只随机分为正常组,模型组及观察组。采用β淀粉样蛋白毒性片段(Aβ25～35)海马注射制备AD大鼠模型。10μmol/L SB216763(Tau蛋白抑制剂)注射至观察组大鼠脑组织。采用SABC法对大鼠脑组织中Tau蛋白进行免疫组化检测,Western印迹检测Fyn和Fak的表达。结果与正常组相比,模型组大鼠脑组织Tau蛋白含量及Fyn和Fak的表达显著增加(P<0.05);与模型组相比,观察组Tau蛋白含量及Fyn和Fak的表达显著增加(P
糖原合酶激酶3(GSK-3)尤其是GSK-3β亚型广泛参与真核细胞有丝分裂、细胞分化、细胞骨架组装及上皮细胞存活等重要生命活动。长期使用锂制剂(GSK-3抑制剂)的患者会出现尿崩症,提示GSK-3β在肾脏尿液浓缩功能中发挥重要作用。肾移植受者应用雷帕霉素后GSK-3β活性被抑制,导致足细胞损伤发生蛋白尿。GSK-3β对于肾小管浓缩功能及足细胞构成完整有效的滤过屏障有重要作用。
瘦素是主要由脂肪组织合成分泌的多肽类激素,主要生理功能为调节能量代谢。在下丘脑中,瘦素与长型瘦素受体结合后,抑制了食欲,控制体重。瘦素受体被激活后,活化多种信号通路的关键分子如STAT3、PI3K、MAPK、CDK5和GSK3β等,形成分子信号通路网络,发挥生理功能。因此,瘦素抵抗还是肥胖症的首要因素瘦素。瘦素除了控制体重外,越来越多的研究表明,瘦素在认知和神经保护作用方面也具有重要作用,在中枢神经系统疾病如帕金森病、阿茨海默病、癫痫和缺血性脑中风中降低神经元退变,起到治疗作用,本文就瘦素的神经保护作用方面做一综述。
糖尿病心肌对缺血/再灌注损伤的耐受性下降,且减弱缺血预处理和后处理的心肌保护作用。再灌注前以挥发性麻醉剂、腺苷、促红细胞生成素等药物后处理激发机体内源性保护机制,具有减轻心肌缺血/再灌注损伤、便于临床应用等特点。糖尿病心肌的药物后处理现象及其机制是临床研究的热点,本文综述糖尿病时心肌对于药物后处理反应的改变及其分子机制,为临床糖尿病心肌缺血再灌注损伤的防治提供新的思路。
目的:探讨糖原合成酶激酶-3β(Glycogen

synthase kinase-3β,GSK-3β)对肺癌A549细胞增殖的影响及可能机制。方法:MTT法检测不同浓度曲古抑菌素A(TSA)和联合GSK-3β抑制剂SB216763对A549细胞增殖的影响;Western 很少 Blot法检测各组细胞中GSK-3β和磷酸化GSK-3β(pGSK-3β)蛋白表达的变化;流式细胞仪分析细胞周期;免疫细胞化学法检测p27蛋白水平。结果:TSA以剂量依赖性抑制A549细胞生长,使细胞周期阻滞于G0/G1期,用SB216763预处理后明显减弱了TSA对A549细胞的生长抑制作用和细胞周期阻滞。TSA对细胞GSK-3β蛋白表达无明显影响,却降低了pGSK-3β蛋白水平,p27蛋白表达增加;抑制剂SB216763使pGSK-3β表达增加,下调p27蛋白水平。结论:GSK-3β参与并促进了TSA对肺癌细胞的生长抑制和细胞周期阻滞效应,其机制可能与GSK-3β对p27蛋白的调节有关。
综述糖原合成酶激酶-3β与2型糖尿病、阿尔茨海默病、肿瘤等疾病发生发展的关系及其抑制剂的研究和开发。糖原合成酶激酶是普遍存在于真核细胞中的一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶,参与多条细胞信号传导通路,其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因表达,它的活性异常与多种疾病的发生发展有着密切的关系,已成为备受关注的药物靶点。
Objective:To

点击此处 investigate the expressions of GSK-3beta,Beta-catenin and PPAR-gamma,and their relationship in medulloblastoma,and to explore their value in clinic application. Methods:Immunohistochemical staining with SP method was conducted to determine the expressions of GSK-3beta,Beta-catenin and PPAR-gamma in 48 cases of medulloblastoma and 10 normal cerebellar tissues. Results:The rate of abnormal expressions of beta-catenin and PPAR-gamma in MB was higher than that in normal. Conversely,GSK-3beta in MB was lower than that in the normal (P

目的研究糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)抑制剂抗前列腺癌细胞裸鼠移植瘤生长的效用。方法建立前列腺癌PC-3和LNCaP/Bcl-xL细胞株裸鼠移植瘤模型,观测GSK-3β抑制剂氯化锂(LiCl)及SB216763腹腔内给药后移植瘤重量及体积的变化。同时通过BrdU掺入的免疫组化染色探讨移植瘤的增殖状态,TUNEL染色比较对移植瘤细胞凋亡的影响。结果LiCl及SB216763均可明显抑制移植瘤生长(P<0.05)。与对照组相比,LiCl给药组细胞BrdU标记明显降低(P<0.

0版毒性评定标准评估不良反应。按RECIST 1.0版标准进疗效评估。【结果】共入组30例晚期肿瘤患者。XC302连续给药常见的不良反应包括白细胞减少(23.3%)、血红蛋白下降(30%)、恶心(20%)、谷丙转氨酶(ALT)升高(63.3%)及谷草转氨酶升高(AST)(50%)、碱性磷酸酶升高(ALP)(23.3%)和谷氨酰转肽酶升高(GGT)(26.7%)。DLT为可逆的3度ALT和AST升高。MTD为100 mg每天一次(空腹)及75 mg qd(餐后)。23例患者进行了疗效评价,12例(52.5%)达到稳定(SD)。有1例软组织肉瘤患者无进展生存期(PFS)长达64周。【结论】PI3K抑制剂XC302连续口服给药总体耐受性良好且治疗晚期实体肿瘤有较高的疾病控制率,值得进一步研究。
目的改进pictilisib的合成工艺。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经环合、氯代、取代、甲酰化,制得2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛,再经还原、氯代、缩合制得关键中间体2-氯-6-[(4-甲磺酰哌嗪-1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶,该中间体与2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼环戊烷-2-基)-2H-吲唑经Suzuki偶联、脱保护成盐、碱化得到目标化合物。结果与结论目标化合物结构经1H-NMR、13C-NMR、IR及MS谱确证,总收率为34.2%(以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯计)。与文献报道的工艺相比,该路线操作简单、条件温和、收率较高,适用于工业化生产。
近年来,乳腺癌的分子靶向治疗取得了长足的发展。曲妥珠单抗联合化疗已成为Her-2阳性乳腺癌患者的标准一线治疗。全文从抗Her-2治疗药物,PI3K/AKT/m

selleck TOR通路中的抑制剂,抗血管生成治疗药物,针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂,细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂几个方面就当前乳腺癌分子靶向治疗现状作一综述。
Activation of the phosphoinositide 3 kinase(PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin(mTOR) pathway is common in breast cancer. There is preclinical data to support inhibition of the pathway, and phase Ⅰ to Ⅲ trials involving inhibitors of the pathway have been or are being

conducted in solid tumors and breast cancer. Everolimus, an mTOR inhibitor, is currently approved for the treatment of hormone receptor(HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-negative breast cancer. In this review, we summarise the efficacy and toxicity findings

from the randomised clinical 通常 trials, with simplified guidelines on the management of potential adverse effects. Education of healthcare professionals and patients is critical for safety and compliance. While there is some clinical evidence of activity of mTOR inhibition in HR-positive and HER2-positive breast cancers, the benefits may be more pronounced in selected subsets rather than in the overall population. Further development of predictive biomarkers will be useful in the selection of patients who will benefit from inhibition of the PI3K/Akt/mTOR(PAM) pathway.
磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase Selleck Fasudil B,PKB,又称AKT)-雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)信号通路与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关,在多种实体肿瘤中已发现该信号通路的异常。近年来,以抑制该通路特定位点的靶向治疗已成为抗肿瘤的研究热点。许多该位点新型抑制剂也已进入淋巴瘤的临床试验中,本文就该通路在淋巴瘤中的活化状态及各个分子靶点抑制剂的研究进展做一综述。
近年来乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等实体瘤的发病率逐年增加,临床上还缺乏有效的治疗药物。作为第1个用于人类癌症疗法的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,临床前研究表明rucaparib可明显抑制乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。临床研究显示rucaparib具有良好的安全性和有效性。主要从rucaparib的药物概况、相关背景、合成路线、临床前研究和临床研究方面进行介绍。
自20世纪90年代起,中国乳腺癌的发病率呈上升趋势。2008年,中国新诊断169 452例浸润性乳腺癌,并且有44 908例乳腺癌相关死亡;21.4%的患者在诊断时为晚期,67.

The literature provides compelling evidence for the role of MET signaling in cancer development

and progression. The finding that cancer cells CXCR 信号通路 inhibitors often use MET activation to escape therapies targeting other pathways strengthens the argument for MET-targeted therapeutics. Diverse strategies have been explored to deactivate MET signaling, and compounds and biologics targeting the MET pathway are in clinical development. Despite promising results from various clinical trials, we are still waiting for true MET-targeted therapeutics in the clinic. This review will explore recent progress and hurdles in the pursuit of METtargeted cancer drugs and discuss the challenges in such development.
肺腺癌是最常见的非小细胞肺癌组织学类型。目前,针对肺腺癌的分子靶向治疗是研究热点。继EGFR、KRAS、ALK等熟知驱动基因之后,不断有新的靶点基因被发现。本文重点就ROS1融合基因型肺癌的分子病理学、临床特点、检测手段及其治疗和预后的意义进行综述。
Objective This study investigated the role of the STAT3/survivin signaling pathway in the EML4-ALK–positive lung adenocarcinoma cell line H2228 before and after crizotinib-induced resistance. The mechanism of resistance was studied. Methods Cell viability

was determined using the MTT assay. 不 Crizotinib-induced apoptosis in H2228 and H2228 crizotinib-resistant cells treated with the indicated doses of crizotinib was measured at different times(24 h, 48 h, 72 h) using flow cytometry. The levels of p-ALK, ALK, p-STAT3, STAT3, and survivin after treatment of cells

with 0, 0.3, and 1 μM crizotinib for 72 h were determined using Western blot analysis. DNA sequencing was used to identify mutations in H2228 crizotinib-resistant cells. Results The crizotinib IC50 values in H2228 and H2228 crizotinib-resistant cells at 72 h were 334.5 n M and 3418 n M, respectively. The resistance index of H2228 crizotinib-resistant cells was 10.20. Crizotinib induced apoptosis in H2228 cells and reduced the levels of p-ALK, p-STAT3, and survivin. In contrast, no changes in the levels of p-ALK, p-STAT3, and survivin were observed in H2228 crizotinib-resistant cells. The mutations 2067G→A 更多 and 2182G→C in EML4-ALK were present in the H2228 crizotinib-resistant cells. Conclusion Crizotinib decreased the viability of H2228 cells in a dose- and time-dependent manner. In the STAT3/survivin pathway, downregulation of p-ALK, p-STAT3, and survivin might contribute to crizotinib-induced apoptosis in H2228 cells. However, the STAT3/survivin pathway in H2228 crizotinib-resistant cells was unaffected by crizotinib treatment. Acquired resistance in H2228 cells might be related to ALK mutations.

5nM),给予D组小鼠100μl的PI3K抑制剂CAL-101(浓度2.5nM)进行处理,A组小鼠作为空白对照不予任何处理。观察昆明小鼠成瘤情况和平均生存期,每周用游标卡尺测量肿瘤生长情况。3、流式细胞术(Flow cytometry,FCM)检测昆明小鼠外周血和脾脏细胞CD4+CD25+Foxp3调节性T细胞水平。4、逆转录-聚合酶链反应(1everse

transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)检测昆明小鼠脾脏中叉头转录因子Foxp3 mRNA的表达水平。5.Western Blot检测昆明小鼠脾脏细胞中PI3K蛋白表达。6、统计学处理：本实验使用SPSS13.0统计学软件分析数据,P<0.05),生存期明显延长,差异有统计学意义(P
目的:观察弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)中PI3K/AKT/mTOR的活化状态及其临床病理相关性,从信号传导调控的角度阐述DLBCL的发病机理,以期为DLBCL的诊断以及预后评估提供新的分子指标;从PI3K催化亚单位的层次初步探讨DLBCL中PI3K/AKT/mTOR通路活化的机制;另外建立DLBCL裸鼠移植瘤模型,通过体内实验探讨AKT信号传导通路对DLBCL细胞生长及其生物学效应的影响,以期为DLBCL的治疗提供新的思路。 ARRY-162分子重量 方法: 第一部分:收集复旦大学附属肿瘤医院病理科2002-2007年间新鲜DLBCL组织标本及相应石蜡组织75例,其中54例收集到随访资料;同时收集淋巴结反应性增生(reactive hyperplasia,RH)10例做对照。用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)方法检测上述新鲜组织中pAKT、pmTOR的表达;同时用IHC法观察石蜡组织中Bcl6、CD10和MUM1的表达并据此将DLBCL分为生发中心B细胞样型(germinal Epigenetics合成 Library小白鼠 center-B cell like,GCB)和non-GCB两型,运用TaqMan实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(Real-time quantitativereverse transcription polymerase chain reaction,Real-time RT-PCR)技术检测Bcl6mRNA含量。分析pAKT、pmTOR在DLBCL及RH中表达的差异及其在DLBCL中的表达与分子分型、Bcl6表达及部分临床指标和预后的相关性。 第二部分:选取第一部分中54例新鲜组织较多者,实时定量RT-PCR方法检测PI3K4个催化亚单位的mRNA表达;另外收集RH新鲜标本9例同时进行检测。分析4个亚单位相对表达水平的高低,及在DLBCL和RH中表达水平的差异,以及与pAKT表达的相关性。选择76例新鲜DLBCL组织标本,酚-氯仿法提取基因组DNA后针对PIK3CA基因突变热点部位所在片段(外显子9和外显子20)进行PCR扩增及基因突变的检测分析。

第三部分:(1)无菌套管针抽吸法建立DLBCL裸鼠皮下移植模型,观察成瘤率和组织形态特点;用IHC法观察其免疫表型;用PCR扩增检测移植瘤组织和LY8细胞株的IgH克隆性重排和基因组DNA微卫星序列。(2)将荷瘤鼠(肿瘤大小均约200-400mm~3)随机分为3组,即对照组、低剂量LY294002组(0.1mg/kg)及高剂量LY294002组(0.5mg/kg),每组含10只裸鼠。每天给药连续10天。每周3次测量各移植瘤的体积(体积=1/2ab~2,其中a,b分别为移植瘤的长短径)。至第14天时牺牲裸鼠,HE染色观察移植瘤组织形态,IHC法检测Ki67表达并测定肿瘤细胞增殖活性,同时行Western blot方法检测AKT活化情况。并计算实体肿瘤质量抑瘤率和体积抑瘤率。(3)将荷瘤鼠(肿瘤大小均约600-800mm~3)随机分为4组,即6h处理组、18h处理组、24h处理组及48h处理组,每组4只裸鼠分别腹腔内注射对照(20%DMSO)、0.02mgLY294002、0.1mgLY294002或1.0mgLY294002。分别于给药一次后6h、18h、24h和48h牺牲裸鼠,采用流式细胞技术(flow cytometry,FCM)检测肿瘤细胞的细胞周期和细胞凋亡。(4)将荷瘤鼠(肿瘤大小均约200-400mm~3)随机分为4组,即单用LY294002(0.5mg/kg)组、单用阿霉素(doxorubicin,DOX)(5.0 mg/kg)组、LY294002(0.5mg/kg)与DOX(5.0 mg/kg)联合用药组以及对照组,每组含10只裸鼠。LY294002为每日给药连续10天,DOX为处理起始第1天和第3天给药。肿瘤体积观测、体积抑瘤率和质量抑瘤率计算、形态学观察及和细胞增殖活性检测大致同(2)。

结果: 第一部分:(1)pAKT和pmTOR在DLBCL中的阳性率分别为73.3%(55/75)和74.7%(56/75),二者的表达强度、阳性细胞分布基本一致。(2)non-GCB型DLBCL中pAKT和pmTOR的阳性率分别为82.5%(47/57)和84.2%(48/57),显著高于GCB型中的阳性率44.4%(8/18)和44.4%(8/18)(均p＜0.01)。(3)pAKT和pmTOR高表达组的Bcl6蛋白阳性率与mRNA水平均显著低于pAKT和pmTOR低表达或不表达者(均p＜0.01)。(4)pAKT和pmTOR阳性患者中乳酸脱氢酶(LDH)异常者高于阴性患者中的比例,差异达临界统计学意义(p=0.055)。pAKT和pmTOR的表达与性别、年龄、临床分期、KPS评分、B症状之间没有相关性(p＞0.05)。pAKT和pmTOR阳性患者的预后较阴性患者差,但差异没有显著性(p＞0.05)。 INCB28060细胞系 第二部分:(1)4个催化亚单位在DLBCL中按照mRNA表达水平从高到低依次是PIK3CD,-B,-A和-G。其中PIK3CD表达水平略高于PIK3CB(p＞0.05),显著高于PIK3CA和PIK3CG(p＜0.05)。(2)PIK3CB的表达也显著高于PIK3CA和PIK3CG(p＜0.05),并且PIK3CB在DLBCL中的表达显著高于RH中(p＜0.05)。(3)pAKT阳性组中PIK3CB和PIK3CD的表达水平均显著高于pAKT阴性组(p＜0.05)。(4)76例DLBCL中仅有1例检出了PIK3CA基因的突变,突变率为1.32%。(5)该病例共有3个突变位点,其一为c.1634A＞C,发生在曾报道的热点部位之一;另两个突变位点是c.1658G＞C的颠换和其后单个碱基(T)的缺失(c.1659delT),导致移码突变,该两个突变均未见文献报道,为新发现的突变类型。 第三部分:(1)运用LY8细胞株在裸鼠成功进行了人DLBCL细胞的种植,截至本次实验观察时已传至第9代,共移植裸鼠124只,其中114只成瘤,成瘤率达91.