研究背景癌症是威胁人类生存的首位疾病之一,近年来随着癌症治疗的改善,癌症患者的五年生存率有了很大的提升,但伴随癌症而来的癌症相关性疼痛严重困扰着患者及其家属,使生活质量大打折扣。因此,寻找骨癌痛的预防策略及有效治疗方案对人们寻求美好生活的向往显得尤为重要。目的借助网络药理学筛选出华蟾素治疗骨癌痛的有效成分和主要靶点,并探讨华蟾素作用于CB2受体调节RANKL/RANPF-04929113供应商K/OPG信号通路产生镇痛的作用机制,为临床治疗骨癌痛提供理论依据。方法第一部分运用网络药理学分析华蟾素有效成分治疗骨癌痛的靶点信息(1)华蟾素有效成分的筛选通过CNKI、Pub Med数据库,结合口服生物利用度(OB≥30%)和类药性(DL≥0.18)参数,筛选出华蟾素有效成分。(2)华蟾素有效成分治疗骨癌痛相关靶点的筛选运用OMIM、Gene 获悉更多Cards数据库筛选出华蟾素有效成分治疗骨癌痛的相关靶点。(3)绘制“成分-靶点-疾病”网络图采用Cytoscape软件构建成分-靶点-疾病网络,确定华蟾素有效成分治疗骨癌痛的靶点。第二部分探讨华蟾素通过作用于CB2受体调节RANKL/RANK/OPG信号通路产生镇痛的作用机制(1)大鼠骨癌痛模型的建立按照痛阈筛选出符合条件的大鼠,随机分为正常组、不要假手术组和模型组,每组各6只。正常组的大鼠不给予任何处理,模型组大鼠左后肢胫骨骨髓腔注入Walker-256细胞,假手术组同一部位注入等量灭活的Walker-256细胞。各组大鼠在造模的第0、3、7、9天进行行为学(机械痛阈值、热痛阈值)测试,在造模的第5、9、15天,运用小动物活体成像仪观测大鼠胫骨骨质破坏的情况。(2)探讨华蟾素镇痛效果的剂量范围参照人体的给药剂量,结合人鼠给药换算公式依次换算出高、中、低剂量组的给药量。

造模2周后,每日均进行热痛觉敏感度、机械性痛觉敏感度及甩尾实验,实验时间为1周。结果吗啡组给药第1～4 d时热痛阈值明显高于假手术组(P<0.05),第5～7 d时热痛阈值与假手术组比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合1组、联合3组给药第1～3 d时热痛阈值明显高于假手术组(P<0.05),联合1组第1～3 d、联合3组第2～3 d时热痛阈值均低于吗啡P005091分子量组(均P<0.05)。第4～7 d时联合1组、联合3组热痛阈值与假手术组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。吗啡组给药第5 d时出现热痛阈值明显下降,而联合2组在第6 d时出现热痛阈值下降,与假手术组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。随着给药时间的延长,吗啡组与各联合组机械阈值和抗伤害痛阈值均明显下降(P<0.05)。selleck激酶抑制剂假手术组不同时间机械阈值和抗伤害痛阈值比较差异均无统计学意义(均P>0.05);吗啡组与各联合组不同时间的机械痛阈值和抗伤害痛阈值均明显高于假手术组(均P<0.05);联合1组、联合2组、联合3组给药1周机械痛阈值、抗伤害痛阈值与吗啡组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论吗啡联合不同剂量的丁丙诺啡对骨癌痛大鼠的镇痛效果相当购买抑制剂,但吗啡10 mg/kg联合丁丙诺啡40μg/kg应用时可延迟吗啡的耐受发生。
肿瘤微环境(TME)是肿瘤在人体中赖以生存的环境,骨性癌痛(CIBP)是肿瘤骨转移最常见的并发症。骨癌痛(BCP)的机制复杂,肿瘤酸性微环境、相关离子通道及肿瘤细胞在微环境中分泌的炎性介质在骨癌痛中起作用。
目的基于对骨癌痛大鼠脊髓星形胶质细胞TAK1/JNK/c-Jun信号通路的调控,探讨华蟾素缓解骨癌痛的作用机制。